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7月19日,贝达药业股份有限公司凯美纳一项重磅研究BRAIN研究在国际知名期刊《柳叶刀呼吸医学》全文发表,该研究负责人是广东省人民医院吴一龙教授,杨衿记教授是第一作者,中国胸部肿瘤研究协作组发起。该研究是全球头对头比较表皮生长因子受体激酶抑制剂凯美纳和全脑放疗治疗EGFR突变型全脑转移的Ⅲ期临床试验。此研究证实针对一线治疗EGFR突变的全脑转移患者,研究结果表明,EGFR-TKI凯美纳成为治疗此项疾病的重要治疗方案。

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图:贝达药业CEO丁列明

埃克替尼BRAIN研究

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贝达药业依旧身处净利润下滑的晦暗之中。

吴一龙教授告诉记者,肺癌脑转移是晚期非小细胞肺癌患者严重的问题,40%的患者晚期都会出现脑转移,而且在12月内死亡。以前的治疗方法是全脑放疗,效果好的病人生存期为24个月,但是这将对患者的神经系统脑功能有影响,由于患者生存期不长,一般不受重视。在治疗非小细胞肺癌靶向药物上市后,大大延长了患者的寿命,增加了全脑放疗患者的生存期,如何将患者神经系统脑功能的影响降下来,成为临床医生关注的课题。

  来源:每日经济新闻

贝达药业近日发布的2018年年报显示,去年贝达实现营业收入12.24亿元,较去年同期增长19.27%;但归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润为1.39亿元,较去年同期下降30.74%,系连续第二年下降,2017年的降幅达30.12%。

吴一龙教授希望在三个已经上市的靶向药物中做实验进行这项研究,在特罗凯、易瑞莎、凯美纳三个药物之中,吴一龙教授选择了国产创新药物凯美纳。

  每经记者 孙嘉夏    实习记者 郑洁    每经编辑 赵 桥    

连续两年净利润大幅下滑,贝达长期“单腿走路”的危机已显现。“看家宝”埃克替尼依然是贝达业绩真正意义上的主力支撑——年报显示,埃克替尼全年营收12.08亿元,占总营收98.72%。

在临床试验中,吴一龙和他带领的团队进行了几项前瞻性选择,一是选择颅内病灶大于等于3个的患者,吴一龙教授非常骄傲自己的这项选择,事实证明,如果只选一个病灶的话,目前立体放射的技术可以治疗这类病人,研究的意义也会削弱。二是选择了颅内病灶至少1个直径大于1CM的突变患者,因为脑转移看起来密密麻麻,客观评价药物在其中起的作用是难题。选择病灶超过1CM的患者,可以比较清晰的看到药物的效果。这也是研究发表后,在业内没有质疑并引起高度重视的原因。

  癌症最早在公元前400多年被古希腊名医希波克拉底发现,他以希腊语中的“螃蟹”为这个疾病命名,这似乎表明,那时候人类已经意识到这种疾病扩散起来的张牙舞爪。2000多年后,21世纪的第二个十年就要到来,人类仍处于“谈癌色变”的时代。

“非常期待盐酸恩莎替尼上市,成为贝达新的利润增长点。”贝达药业CEO丁列明在今年两会期间接受时代财经采访时表示。

中国创新药可能改写全球治疗规范

  世界卫生组织统计数据显示,2018年全球新增1810万例癌症病例,死亡人数达960万。而在中国,癌症每年的新增病例数大约为380万,因病死亡人数为230万,平均每分钟就有7人被确诊。全球范围内发病率和死亡率最高的癌种是肺癌。2018年全球新发肺癌病例已经达到209万例,因病死亡176万例。对应到中国,这两组数据分别为77.4万和51.9万。

埃克替尼独木已难支

研究结果显示,埃克替尼显著改善了脑转移患者的中位生存期,埃克替尼单药在颅内无进展生存期,总体无进展生存期和客观缓解率方面均表现出优越性,且耐受性良好。埃克替尼可成为此类脑转移患者的一种标准治疗选择。

  随着近年来靶向治疗、免疫细胞疗法高速发展,临床治疗癌症的思路已从彻底消除癌细胞转变为与癌共存,重在提高癌症患者五年生存率、提升患者的生存质量。在这一跑道上,贝达药业(300558,SZ)于十七年前开始布局。

丁列明发自内心希望贝达能够依赖的不止是埃克替尼。

在2016年12月召开的第17届世界肺癌大会上,吴一龙教授首次展示了此项研究,引起了很大的轰动,得到国际多位业内专家的赞誉。

  首个国产小分子靶向抗癌药

他一手创立的贝达药业是国内初创型创新企业的典型代表。经过数年研发,2011年,贝达研发出我国第一个完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药埃克替尼;同年8月,埃克替尼正式被批准上市销售。埃克替尼的上市也打破了肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面。

BRAIN研究首次比较了EGFR-TKI埃克替尼与WBI化疗在EGFR突变脑转移患者的效果,也是国产原创新药凯美纳第三个重要研究,达到了预设的主要终点指标,具有重要的临床价值。吴一龙教授表示,BRAIN研究将改变NSCLC脑转移的临床治疗实践,使中国原创药物、原创性研究在世界舞台上展现,体现中国创新药物的临床研究从Metoo到MeBetter的跨越,体现了中国学者齐心协力的协作精神。

  2002年,丁列明等几位留美博士在实验室筛选出一组有高度活性的靶向抗癌药候选化合物,获得了令其满意的实验数据。当时我国癌症靶向治疗领域尚处空白,丁列明从中看到了机遇,带着项目回国。

上市后的埃克替尼成为贝达药业核心业绩来源。数据显示,2016到2018年连续三年,埃克替尼销售额稳定在10.4亿元、10.3亿元、12.08亿元,总营收占比分别为99.98%、99.96%和98.72%。

选择国产创新药做研究

  创业维艰。贝达药业方面向《每日经济新闻》记者透露,埃克替尼的研发过程中,公司遇到并攻克了如技术难题、资金困难、审批速度慢等不少难关。“最困难的是在2008年,公司正准备启动埃克替尼三期临床试验,需要4800万元资金,受全球金融危机的影响,原来有投资意向的机构改变了决定,公司一度面临资金链断裂的险境,在几位创始人变卖了所有家当后,资金缺口依然巨大。”

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该研究历时6年完成,研究由贝达药业股份有限公司支持。据记者了解,已经在国内上市的三个同类产品中,只有凯美纳是国产创新药,一般来讲,跨国药企资金雄厚,为什么要选择国产药做这项研究?

  “紧要关头,我们给公司所在的余杭区政府写了一份报告,余杭区委、区政府雪中送炭,提供1500万元帮扶资金,购买了第一批研究对照药,启动了三期临床研究,国家重大新药创制专项、浙江省、杭州市等各级政府也以不同的方式予以扶持,才使得试验顺利进行。”贝达药业的品牌负责人回忆起十年前遇到的困境,依然十分感慨。

(数据来源:贝达药业2018年年报)

吴一龙教授告诉记者,选择国产创新药既有优势也有劣势。要想将研究结果发表在国际公认的高水平杂志上,必须回答的问题就是为什么不采用国际上通用的靶向药物作研究?中国的创新药品的质量是否有保证?他坦言,这篇文章发表前经过4次修改,回答了100多个关于临床试验的尖锐问题才得以发表。

  2011年,丁列明带领团队钻研了9年多的1.1类新药埃克替尼终于在国内获批,成为中国第一个自主研发的小分子靶向抗癌药物。埃克替尼商品名称是“凯美纳”,适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,也可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)。

极高的占比之下是坚实的困局。2016年,因参与首批国家药品价格谈判,埃克替尼主动降价55%;2017年2月埃克替尼进入国家医保目录和国家基本药物目录;2018年7月,再次降价3.9%,这时,单盒药价已从3080元降至目前的1345元,降价幅度达56%。但以价换量的后果却是营业成本的大幅上涨和毛利的下降。埃克替尼2017年销量803225为盒,营业成本同期增长17.51%,毛利下滑0.11%;2018年销量为1047824盒,同期营业成本大幅增长57.86%,毛利下滑1.38%。

吴一龙教授说,选择国产创新药物也有优势。治疗非小细胞肺癌的三个上市药物都是靶向药物,中国人的靶点和西方人靶点不同,凯美纳是国产药,上市前在国内做过临床试验,上市后在临床上效果优异,而且文章发表后可以让全世界知道中国创新药的进展与效果。

  从2011年上市开始,埃克替尼便独力撑起了贝达药业的业绩。以贝达药业上市后近些年的业绩为例,2017年贝达药业录得营业收入10.3亿元,其中埃克替尼占比99.96%;2018年贝达药业营业收入为12.2亿元,其中埃克替尼销售额占比达98.72%。

受埃克替尼的影响,贝达药业连续两年遭遇增量不增利的尴尬。不止如此,埃克替尼面临的外部竞争和价格压力也在进一步加剧。

中国创新药走向全球市场

  贝达药业方面告诉《每日经济新闻》记者,2019年前三季度埃克替尼销售收入占公司主营业务收入的97.9%。前三季度埃克替尼销量同比增长33.15%,预计全年的销售额将再创历史新高。

论价格,目前,国内用于一线肺癌治疗的小分子靶向抗肿瘤药有埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼,三者均在2017年被纳入医保目录,且埃克替尼、吉非替尼2018年纳入基药目录,埃克替尼价格降为1345元;而在“4+7”带量采购中,吉非替尼以75%的降价幅度中标,中标后的价格仅为547元。

吴一龙坦言,这也是中国创新药走出国门的必经之路。中国创新药要想走出国门,必须要接受国际市场的检验,必须进行国际多中心临床试验,必须符合国际药物市场的游戏规则,吴一龙说,只有创新药物才能走出国门,只有创新才有生命力。

  埃克替尼的销售曲线,与贝达药业进入国家医保药品目录等有密切关系。在2016年国家药品价格谈判中,贝达药业生产的埃克替尼成为最终入选的三款药品之一,埃克替尼降价54%。2017年2月,埃克替尼被纳入新版国家医保目录,当年埃克替尼销量即实现42%的增长。而2019年三季度的业绩不俗,与2019年8月埃克替尼作为常规纳入品种进入《2019版国家医保目录》有重要关系。

据贝达2019年一季度业绩预告,2019年一季度埃克替尼销量同比增长34.63%。鼎臣医药咨询有限公司董事长史立臣指出,虽然此次埃克替尼迎来销量增长,但随着4月份带量采购试点全面铺开,埃克替尼将进一步承压。

相比之下,美国、欧洲等国家对临床研究的数据监控、药品质量要求非常严格,要求可溯源且实行严格抽检制度。这些,我国大部分药企尚有差距。

  天风证券研报称,中国EGFR药物市场渗透率仍存在相当的提升空间,短期来看,埃克替尼在“基药+医保”双加持以及渠道下沉和大力推广下仍有望保持较快增长。此外,埃克替尼用于早期EGFR突变的非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的III期临床研究已经完成入组,预计2019年完成中期评估。未来贝达药业或将为埃克替尼申请EGFR突变的术后辅助治疗新适应症,不断巩固埃克替尼的差异化优势,并进一步扩大市场。

论疗效,埃克替尼不得不面对EGFR-TKI更迭带来的更为剧烈的市场竞争。在2018年的抗癌药医保准入谈判中,第二代和第三代EGFR-TKI药物阿法替尼和奥西替尼相继被纳入医保,这也会加大埃克替尼的竞争压力。

我国的一些药企已经觉醒。贝达药业资深副总裁万江告诉记者,和跨国药企相比,国内药企规模相对较小,创新能力较弱,目前国内一些药企和跨国药企合作,以海外权益转让的方式走向全球市场。贝达药业股份有限公司走的路不同,贝达药业股份有限公司希望招收海外人才,收购国外研发中心,做国际多中心临床研究,让中国的创新药逐渐进入国外市场。

  多研发管线推进

EGFR领域的治疗药物市场需求旺盛,也吸引了更多的企业进入或加大对该领域的投入,例如正大天晴、创阳制药、恒瑞药业等药企都在申请吉非替尼仿制药的生产资格,未来不排除可能出现更多疗效好、安全性高、价格更低的治疗药物,这将加剧埃克替尼的市场竞争,进而对贝达经营业绩产生不利影响。

万江告诉记者,BRAIN研究历时六年,采用国际通用的循证医学方法,花费了大量人力财力精力。他说:远见的视野,充足的循证证据,创新的临床研究,是中国创新药物走出国门走向世界的前提。

  埃克替尼的销售进入上升通道并非意味着贝达药业业绩长虹。2018年,贝达药业实现营业收入12.24亿元,扣非净利润为1.38亿元,较2017年同期下降30.74%。贝达药业方面表示,业绩下滑主要是由于新药研发加速推进,研发投入增加较多,报告期内实施股票期权激励计划,相应成本费用增加,无形资产摊销同比增加等原因。

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不惧挑战研发中国新药

  对于贝达药业这样单品种起步自主进行创新药研发的药企来说,在核心产品上市后能否继续顺利推出新药来维持公司营收是至关重要的。贝达药业方面表示,埃克替尼的通式化合物专利权到期日为2023年3月27日,晶体化合物专利权到期日为2029年7月6日。这意味着以上新药品上市的时间节点需要在2~3年内,以弥补专利到期后的可能遭遇的营收悬崖。

盐酸恩莎替尼会成为另一条腿么?

在2016年1月召开的国家科学技术奖励大会上,贝达药业股份有限公司自主研发生产的小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼,被授予国家科技进步奖一等奖。这是中国化学制药行业首次获此殊荣。此前,该领域仅有跨国药企的药物在国内上市,价格昂贵,盐酸埃克替尼是我国首个小分子靶向抗癌药,第一个适应症是晚期非小细胞肺癌,打破了进口药在这一领域的垄断。该药品是国家十一五科技重大专项的成果,获得多项发明专利授权,其化合物结构和晶型专利分别荣获第十四届和第十六届中国专利金奖。该药品上市后进入医保,也促使跨国药企药价下降。

  贝达药业方面透露,其寄希望接棒埃克替尼的重磅产品、新一代肺癌ALK靶点抑制剂恩沙替尼,已经提交国内注册申请,并被国家药监局纳入优先审评程序,正在审批中,国际多中心三期临床研究也在顺利开展,有望成为第一个由中国公司主导的在全球同步上市的肺癌创新药。

因此,丁列明口中的盐酸恩莎替尼成了最大的希望。

国产创新药是怎么研发出来的?

  在非小细胞肺癌药物领域,除了一代的克唑替尼,二代包括色瑞替尼和阿来替尼,恩沙替尼如预期上市,将成为第四个可选择的药物。面对众多“前辈”的压力,贝达药业品牌传播负责人表示,恩沙替尼的优势主要体现在整体疗效更优、对ALK二次突变的疗效明显、安全性更好、患者用药方便等四个方面。

贝达的官网一则名为《再传喜报!盐酸恩莎替尼进入国家药监局优先审评程序》的文章中说,盐酸恩莎替尼是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,是贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药,用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗。

贝达药业股份有限公司董事长丁列明于1992年出国,2002年前后,当时的国家政策鼓励留学生回国创新创业。丁列明刚好有个机会回国创业。

  “2019年10月16日,国际著名医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》全文发表了恩沙替尼临床研究成果,国际知名癌症专家、美国科罗拉多大学Ross
Camidge教授在同期杂志发表编者按,评价恩沙替尼疗效确切、安全好,是ALK突变晚期肺癌的二线治疗新选择,并可能成为一线治疗用药。”上述人士告诉《每日经济新闻》记者。

“去年我们(将推进盐酸恩莎替尼上市)作为一个重点项目。包括为生产化,我们也新建了生产车间,也把试生产、投产全部紧锣密鼓完成了。”丁列明告诉时代财经,因盐酸恩莎替尼临床二期的数据较好,汇报后获得了药审中心的支持,将加速完成审批流程从而上市。

丁列明一直在国外从事与医药相关的研究工作,他说,在美国,科学家只能做药物研发的其中某一段的研发,很少有几个科学家合作完成一个新药所有的研究,并将其产业化、走向市场,只有在中国有这种机会。后来他毅然回国,经历10年时间,研发出盐酸埃克替尼。

  不过,2019年11月末,同为ALK靶点药的进口药阿来替尼被纳入新版国家医保药品目录,这对恩沙替尼或形成一定竞争影响。其品牌负责人在回应记者问题时表示,对恩沙替尼充满了信心,恩沙替尼作为针对ALK靶点的国产创新药,其上市将填补国内空白。

据悉,盐酸恩莎替尼国内注册研究较计划提前1个月成功提交NDA申请,并于2019年2月纳入优先审评品种名单,有望在2019年获批上市。“我们之前应该说也非常努力,今年上市应该没问题,我也非常期待其上市后成为贝达新的利润增长点。”丁列明说。

研制新药在全球来说都是一件难事。国际医药界有个通行的说法,研制一款新药要耗时10年时间,投入10亿美金。技术、资金,到审批、临床试验,再到上市销售,任何一个关键节点上出了问题,都会功亏一篑。丁列明介绍,20002002年是其探索期,在此期间,几位科研人员在国外完成了化合物设计、合成、筛选新药化学库等一系列基础工作。20022006年是最困难的临床前研究阶段,2005年凯美纳正式向SFDA提交新药临床研究申请,并在7个月后获得批准。

  ALK突变是非小细胞肺癌驱动基因中占比较高的一种基因突变,不同于EGFR突变,ALK突变对于患者人种没有特别差异。除了国内市场外,贝达药业对恩沙替尼还有海外市场的期许,“海外市场将是一个全新的领域与挑战,公司和控股子公司Xcovery及其他合作伙伴将共同探索、开发全新的海外市场,让全球患者认识并认可中国的小分子靶向创新药,实现贝达打造‘总部在中国的跨国制药企业’的战略愿景。”贝达药业方面表示。

不过,贝达的盐酸恩莎替尼面前的路也并不好走。

2008年,埃克替尼在北京协和医院完成临床I期试验,并上报SFDA申请临床Ⅱ/Ⅲ期试验批文。2009年1月,埃克替尼的Ⅲ期临床试验正式启动。

  除了恩沙替尼外,经过多年布局,贝达药业的研发管线似乎已逐步进入收获期。贝达药业方面表示,目前公司在研新药有30多项,进入临床研究的有11项,4项已经进入最后的三期研究阶段。

从2018年5月1日起,我国将包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的药物进口关税降至零,使我国实际进口的全部抗癌药实现零关税。较大幅度降低抗癌药生产、进口环节增值税税负。其中,盐酸恩莎替尼的同类药物、诺华的塞瑞替尼和罗氏的阿来替尼分别于2018年5月和8月被批准用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗和一线治疗;并且,塞瑞替尼和阿来替尼在去年还分别于进入了乙类全国医保和深圳大病医保。随着医保全面落实,将进一步推动其加快放量。

2010年5月,进行试验结果揭盲,这是一个激动人心又非常紧张的时刻,一旦结果不理想,不仅意味着十年的研究心血付诸东流,也意味着投资人巨大的投资打水漂。所幸,试验结果非常理想。2011年4月,埃克替尼正式获得SFDA的生产批文,商品名为凯美纳。

  国盛证券分析师张金洋、胡偌碧认为,对贝达药业各品种的DCF估值加和,预计2020年公司合理市值约373.06亿元,对应目前市值还有约40%以上增长空间。贝达药业是A股稀缺的创新药标的,埃克替尼持续贡献稳定现金流,后续研发管线梯队已逐步形成,研发团队具备海外研发经验+过硬的研发实力,销售团队实力强劲,看好公司长期发展。

此外,国内外多家药企均在积极布局ALK抑制剂。其中辉瑞药业在积极引进已在美国上市的三代ALK抑制剂劳拉替尼;复星医药的新型ALK二代抑制剂丁二酸复瑞替尼已进入临床二期研究;人福医药的RF-A089进入临床一期研究……未来国内ALK抑制剂赛道竞争激烈程度可见一斑。

十年过去,丁列明对中国创新创业环境感受很深,他认为,目前国家对创新项目的支持力度越来越大,资金、政策、氛围、园区建设、市场环境都在逐步改善。回国创业,是我们做的非常正确的决定。这些年医药创新做得风生水起,非常有成就感。

  “基于肺癌靶向治疗药物的研发经验,公司逐步将研发管线扩展到其他治疗领域,比如肾癌靶向治疗药物CM082、乳腺癌治疗药物BPI-16350等项目已经进入到临床研究阶段,进一步让老百姓用得起用得上更多好药。”上述贝达药业负责人向《每日经济新闻》记者表示。

高投入研发 多面布局

贝达药业股份有限公司是一家由海归博士团队创办的、以自主知识产权创新药物研究和开发为核心,集研发、生产、营销于一体的国家级高新技术企业。

在内生发展与外界竞争的双重压力下,为尽快丰富产品线,贝达去年在新药研发上投入持续增加。

万江告诉记者,从贝达药业股份有限公司创立之初,公司就确立了以自主知识产权创新药物研究和开发为核心的企业发展理念,除了已成功研发国家1.1类新药盐酸埃克替尼外,公司还有20余个在研创新药项目,主要针对恶性肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等,其中有7个已经进入临床试验阶段,Ensartinib和X-82等项目在国内外同步开展临床研究,公司正朝着做更多让中国老百姓吃得起的好药的目标而努力奋斗。

2017年,贝达在新药研发上投入3.81亿元,占营业收入的37.09%,位列中国上市医药公司研发投入第二位,仅次于沃森生物的49.87%;2018年,更增加到5.90亿元,占营业收入比例达48.20%,接近一半。截至本报告披露之日,公司及其下属子公司拥有13项处于临床试验阶段的产品,同步推进19个临床前研究项目,新药研发管线日趋丰富,已形成每年都有创新药申请临床的发展态势。2018年,贝达先后提交了BPI-16350、CM082和JS001联用、MRX2843、BPI-17509、BPI-23314五个项目的IND申请。

为了集中精力研发新药,贝达在去年甚至暂缓了伏立诺他项目、氯法拉滨、缬沙坦、阿托伐他汀等仿制药项目。

但是,有医药分析师认为,研发投入的多少并不直接代表该企业未来竞争力的强弱,还要看企业产品研发结构如何。

贝达亦在积极开展战略合作,希望布局癌症精准治疗生态链,特别是肺癌靶向药产品矩阵已初现轮廓,未来将与埃克替尼、恩莎替尼等产品形成优势互补,加快在肺癌领域的全面覆盖。

2018年12月,贝达与益方生物签订合作协议,受让BPI-D0316项目中国权益并独家在该区域内进行BPI-D0316产品的开发及商业化。作为三代EGFR-T790M的TKI,该产品有望填补在服用EGFR-TKI耐药后T790M突变患者治疗领域的空白。目前该产品处于二期临床;2019年1月,贝达又与荷兰Merus达成战略合作,获得MCLA-129项目(EGFR&cMet双抗)在中国的开发和商业化的独家授权。

年报显示,贝达的多靶点激酶抑制剂——CM082处于三期临床阶段,预计2019年完成中期评估。此外,帕妥木单抗已准备提交上市申请,有望在年内进入CDE技术审评甚至获批上市。

史立臣认为,虽然贝达正在逐渐形成了丰富的产品线和多样化的产品矩阵,但事实上新药的研发投入大、周期长、不可预测因素较多。在研发过程中很可能由于疗效不确定、安全性问题等多种原因导致研发失败或不能获得药监部门的审批。

截至时代财经记者发稿时(4月19日14:19),在A股盘面医药板块领涨的局面下,贝达药业却仍呈跌势。

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